Tóm tắt: Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá tính hợp lý của việc hạn chế sử dụng kháng sinh (KS) tại một bệnh viện (BV) tuyến cuối ở Bangkok, Thái Lan. Các dữ liệu từ bệnh án trong khoảng thời gian T9-T11 năm 2009 được lấy để xem xét tính hợp lý của việc dùng KS theo hướng dẫn của các phác đồ điều trị của BV. Trong số 307 lượt kê đơn đã xem xét, tỷ lệ sử dụng KS hợp lý là 74,6% (229/307). Phần lớn người bệnh (BN) là nam (185/307) và độ tuổi trung bình là 64,2 ± 18 tuổi. Có mối liên quan đáng kể giữa kê đơn KS hợp lý với những BN có bệnh nền, có tiền sử sử dụng KS gần đây, tiền sử nằm viện gần đây, nhập viện vào một khoa hệ nội và mắc mới một nhiễm khuẩn bệnh viện (p<0,001). Chẩn đoán viêm phổi thường kết hợp với việc dùng KS đúng đắn nếu so sánh với các chẩn đoán khác (OR 1,8). Nhập viện vào một khoa hệ nội có vẻ thường kết hợp vớ sử dụng KS đúng hơn là khi bị phẫu thuật (OR 7,8 và 0,07). Mắc một nhiễm khuẩn bệnh viện thường đi đôi với việc dùng KS hợp lý hơn là bị nhiễm khuẩn cộng đồng (OR 5,5 và 0,13). Meropenem có vẻ được dùng hợp lý hơn là cefoperazone/sulbactam (OR 1,9 và 0,2). Sau khi phân tích đa biến, loại trừ các yếu tố gây nhiễu, nhập viện vào khoa hệ nội và mắc một nhiễm khuẩn bệnh viện là các yếu tố đi đôi với việc sử dụng hợp lý hạn chế KS (ỎR điều chỉnh lần lượt là 9,0 và 7,1; CI 2,27-35,73 và 2,38-20,95; p=0,002 và p<0,001). Tỷ lệ sử dụng hợp lý các KS được hạn chế sử dụng rất cao; thầy thuốc tuân thủ đúng hướng dẫn điều trị của các BV địa phương. Những nghiên cứu trong tương lai về việc tuân thủ phác đồ điều trị của BV và tác đọng của việc tuân thủ này lên đề kháng KS và tử vong do bệnh nhiễm khuẩn nên được tiến hành nhằm xác định xem sử dụng KS hợp lý có mang lại kết cục tốt hơn không.

ĐẶT VẤN ĐỀ:

            Sự trổi dậy của kháng KS là một vấn y tế công cộng lớn, tác động rõ lên việc điều trị và dự hậu của BN. Kháng KS tiếp tục tăng mạnh ở nhóm vi khuẩn (VK) gây bệnh nhiễm ở cộng đồng và ở bệnh viện (Whitney và cs, 2000; Fridkin và cs, 2001-2002; Neuhauser và cs, 2003).

            Sự phát triển của các VK kháng thuốc có liên quan đến sự lạm dụng và/hoặc là sử dụng KS không hợp lý, đặc biệt là ở những nước đang phát triển, nơi mà các KS được mua không cần đơn và KS phổ rộng được kê bởi bất kỳ thầy thuốc nào (Thamlikitkul và cs, 1998). Ở Thái Lan, kê đơn KS không hợp lý chiếm khoảng 24,8-91% lượt kê đơn (Aswapokee và cs, 1990; Udomthavornsuk và cs, 1990; Thamlikitkul và cs, 1998; Apisarnthanarak và cs, 2006). Rất nhiều biện pháp can thiệp nhằm cải thiện việc kê đơn KS được ứng dụng tại nhiều cơ sở bệnh viện. Chúng bao gồm các phác đồ sử dụng KS, hạn chế kê đơn KS, cung ứng hệ thống thông tin điện tử giúp chọn lựa KS và thông tin các KS hiếm - gần hết tại BV (Dickerson và cs, 2000).

            Sử dụng KS tại BV Charoenkrung Pracharak gia tăng mạnh trong thời kỳ 2004-2007. KS chủ yếu được kê là thuốc tiêm và phổ rộng. Đồng thời có sự xuất hiện của VK kháng KS, như Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa, ESBL- Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae và Tụ cầu vàng kháng Methicillin. Ở BV này loại KS phổ rộng thường hay bị dùng sai là: piperacillin/tazobactam, cefoperazone/sulbactam, imipenem/cilastatin, meropenem và vancomycin. Hội đồng Kiểm soát nhiễm khuẩn và Hội đồng thuốc và điều trị giám sát việc sử dụng hợp lý các loại KS bị hạn chế dùng này trong khoảng thời gian 01/01/2008-28/02/2008. Sử dụng hợp lý các loại KS bị hạn chế dùng chỉ đạt 57,8%. Trong khoảng thời gian này, cefoperazone/sulbactam, piperacillin/tazobactam và meropenem được dùng không hợp lý lần lượt là 25,0%, 19,4% và 16,7%.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP:

            Nghiên cứu được thực hiện nhằm đánh giá tính hợp lý của việc dùng các KS bị hạn chế sử dụng sau khi đưa vào áp dụng các hướng dẫn điều trị KS tại BV Charoenkrung Pracharak, một BV tuyến cuối với 410 giường bệnh ở Bangkok, Thái Lan. BV này có khoảng 25.000 lượt BN vào viện hàng năm, và KS được kê đơn bởi từng bác sỹ. Có hai chuyên gia về bệnh nhiễm khuẩn (ID: một cho người lớn và một cho trẻ em) để khám và đánh giá những BN mắc bệnh nhiễm khuẩn. Đề kháng KS được truyền đạt cho tất cả các thầy thuốc mỗi 6 tháng thông qua một chương trình giám sát bằng kháng sinh đồ. Các KS bị hạn chế dùng được thông báo cho các BS.

Định nghĩa:

            Các tiêu chí dùng để xác định nhu cầu điều trị KS được trích từ ấn bản hiện hành cuốn “Priciples and Practices of Infectious Disease” (Mandel và cs, 2005). Chúng tôi sử dụng các phác đồ sử dụng KS của BV, xây dựng dựa trên các hướng dẫn đã xuất bản để xác định tính hợp lý của sử dụng KS. Phác đồ điều trị KS được hai chuyên gia ID soạn thảo, được tất cả các BS trong BV chỉnh sửa và đồng thuận và được thông qua Hội đồng kiểm soát nhiễm khuẩn của BV để đưa vào hướng dẫn thực hành tại BV Charoenkrung Pracharak. Hướng dẫn bao gồm cả một đoạn mở đầu ngắn mô tả tất cả các loại thuốc KS có tại BV Charoenkrung Pracharak, Liều khuyến cáo của mỗi KS, các nguyên tắc sử dụng KS điều trị và dự phòng trong các bệnh nhiễm khuẩn, các KS khuyến cáo dùng trong dự phòng và dùng trong điều trị của VK đã biết hay nghi ngờ. Có thể thực hiện các chỉnh sửa cho phù hợp với mức nhậy cảm của các vi sinh gây bệnh trong bệnh viện.

Thiết kế nghiên cứu:

            Hướng dẫn điều trị của BV được đưa vào sử dụng kể từ tháng 8/2008.

            Nghiên cứu tiến cứu này được thực hiện từ ngày 01/9/2009 – 30/11/2009. Chúng tôi đánh giá sự tuân thủ các hướng dẫn điều trị KS của BV đối với các thầy thuốc. Tất cả những BN vào viện được kê các loại KS bị hạn chế dùng như piperacillin/tazobactam, cefoperazone/sulbactam, imipenem/cilastatin, meropenem và vancomycin, được đưa vào trong nghiên cứu. Mỗi BN - đối tượng nghiên cứu được thăm khám ba lần: 1) lúc bắt đầu đưa vào nghiên cứu để xem xét việc sử dụng KS theo kinh nghiệm; 72 giờ sau đó, một khi đã có kết quả vi sinh; và 3) vào ngày ra viện, khi đã có chẩn đoán cuối cùng. Những dữ liệu thu thập là nhân khẩu học của BN, tiền sử bệnh lý kèm theo; khoa phòng của BV; vị trí nhiễm khuẩn; nhiễm khuẩn mắc phải ở đâu; lý do dùng KS; VK gây bệnh nghi ngờ hoặc biết được; kết quả xét nghiệm vi sinh; sự hợp của KS sử dụng và đường dùng; liều lượng hay khoảng cách dùng liều cùng với sự điều chỉnh liều ở người già hoặc BN có suy chức năng gan hay thận. Sự hợp lý của KS sử dụng được đánh giá theo các tiêu chí sau: 1) kê đơn có đúng theo hướng dẫn sử dụng KS của BV hay không, ví dụ như dùng cefoperazone/sulbactam theo kinh nghiệm cho một BN bị nhiễm khuẩn nghi ngờ hoặc đã chứng minh được là do A. baumanii thì được xếp vào loại kê đơn hợp lý; 2) tính hợp lý về liều lượng, bao gồm cả đường dùng, liều dùng, khoảng cách liều và điều chỉnh liều ở người già hoặc BN có suy chức năng gan hay thận; 3) xem lại điều trị theo kinh nghiệm sau khi đã có kết quả ví sinh và kháng sinh đồ. Ngưng KS, tiếp tục dùng KS, chuyển đổi loại KS hoặc liều lượng cũng được ghi nhận. Những BN điều trị dưới ba ngày được loại khỏi nghiên cứu. Tất cả những dữ liệu được thu thập bởi một nghiên cứu viên được làm mù với người kê đơn và với lai lịch BN. Người thầy thuốc kê đơn không được biết về mục tiêu nghiên cứu vào thời điểm xem xét bệnh án.

Phân tích thống kê:

            Dữ liệu được phân tích với Strata. Tần suất và/hoặc là tỷ lệ % của mỗi biến số được xác định, ví dụ như vị trí nhiễm khuẩn, nơi mắc phải bệnh nhiễm, lý do phải dùng KS bị hạn chế và tính hợp lý của sử dụng KS.

            Các biến số định tính được so sánh bằng tét χ² hay Fischer exact tuỳ nghi và biến số liên tục được so sánh bằng cách dùng tét Mann-Whitney. Các tét đều có 2 phía và p<0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê.

KẾT QUẢ:

Số liệu nhân khẩu học và hình mẫu kê đơn:

            Trong suốt thời gian nghiên cứu 3 tháng (01/9/2009 – 30/11/2009), có 307 lượt kê đơn các KS bị hạn chế sử dụng cho 273 BN, tuổi từ 15 đến 96. Số lượt đơn được kê bởi các thầy thuốc nội khoa, ngoại khoa và nhi khoa lần lượt là 269, 31 và 7. Phần lớn lượt kê đơn là để điều trị bệnh nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện (79,5%). 272 (88,6%) lượt kê đơn là theo kinh nghiệm. Mỗi BN đều có ít nhất một trong những bệnh nền sau đây: bệnh tim, đái đường, bệnh mạch máu não, bệnh thận mạn, bệnh phổi mạn tắt nghẽn, bệnh ác tính, xơ gan và AIDS. Trạng thái bệnh lý thường được chữa trị là nhiễm khuẩn toàn thân và viêm phổi (Bảng 1).

            KS thường được kê nhất là piperacillin/tazobactam (36,5%), meropenem (31,9%), vancomycin (12,1%), cefoperazone/sulbactam (10,1) và imipenem/cilastatin (9,4).

            VK thường được nhận diện nhất trong nhiễm khuẩn toàn thân và nhiễm khuẩn hệ tiết niệu là ESBL- Escherichia coli và Klebsiella pneumoniae; trong khi Acinetobacter baumanii và Pseudomonas aeruginosa là VK thường gặp trong các ca viêm phổi.

Bảng 1. Vị trí nhiễm khuẩn hoặc trạng thái bệnh thường được kê đơn KS hạn chế (N = 307)

a: Nhiễm khuẩn da-mô mềm ở 15 (4,9%); nhiễm
khuẩn xương-khớp ở 4 (1,6%) và nhiễm khuẩn hệ
thần kinh 3 (1%).

Đánh giá tính hợp lý:

            229 trên tổng số lượt kê đơn 307 là hợp lý theo hướng dẫn sử dụng KS của BV. Ở 78 BN (25,4%) KS được kê không hợp lý. Kê đơn ngoài phạm vi chỉ định sử dụng KS theo phác đồ của BV là lỗi chủ yếu (66/307, 21,4%) (bảng 2).

Bảng 2. Tính hợp lý khi sử dụng các KS bị hạn chế (N = 307)

            Trong số năm KS được đánh giá, cefoperazone/sulbactam (19/31, 61,3%) là KS được kê đơn không hợp lý nhất, kế tiếp là imipenem/cilastatin (8/29, 27,6%), piperacillin/tazobactam (29/112, 25,9%), meropenem (17/98, 17,4%) và vancomycin (5/37, 13,5%). Lý do được nhận xét không hợp lý được tóm tắt ở bảng 3.

Bảng 3. Lý do KS sử dụng được nhận xét là không hợp lý 

             a: sử dụng loại KS không theo đúng phác đồ hướng dẫn;
             b: chọn đúng loại KS nhưng liều không thích hợp;
             c: chọn đúng loại KS, khoảng cách dùng liều không đúng;
            So sánh đặc điểm giữa những BN được dùng KS hợp lý - không hợp lý tóm tắt ở bảng 4.

Bảng 4. So sánh các đặc điểm BN được dùng KS hợp lý với BN dùng KS không hợp lý

            Trong phân tích đơn biến, những BN có bệnh nền, BN trước đây mới dùng KS và BN tiền sử gần đây mới nhập viện thường kết hợp với việc dùng KS hợp lý hơn (lần lượt là odds ratio-OR 10,2; 7,7 và 5,3; 95% confidence interval – CI 2,9-44,5; 3,8-15,6 và 2,8-9,9). Viêm phổi thường kèm với sử dụng KS hợp lý (OR 1,8; 95% CI 1,1-3,3). Nhiễm khuẩn tiêu hoá có tỷ lệ kê đơn KS hợp lý thấp hơn (OR 0,19; 95% CI 0,07-0,49). Nhập viện vào các khoa hệ nội thường kèm với sử dụng KS hợp lý hơn (OR 7,8; 95% CI 3,6-17,7). Vào viện khoa ngoại thường kết hợp với tỷ lệ sử dụng KS hợp lý thấp hơn (OR 0,07; 95% CI 0,03-018). Nhiễm khuẩn bệnh viện thường có tỷ lệ sử dụng KS hợp lý cao hơn (OR 5,5; 95% CI 2,6-15,5); trong khi nhiễm khuẩn tại cộng đồng tỷ lệ này thấp hơn (OR 0,13; 95% CI 0,07-0,25). Meropenem thường kết hợp với sử dụng KS hợp lý (OR 1,9; 95% CI 1,05-3,82). Cefoperazone/sulbactam thường kèm tỷ lệ sử dụng KS hợp lý thấp hơn (OR 0,2; 95% CI 0,07-0,40). Không có khác biệt gì thêm nữa đối với các đặc điểm hay yếu tố nguy cơ khác, giữa người được dùng KS hợp lý và người dùng KS không hợp lý (bảng 4).

            Theo phân tích đa biến, sau khi đã kiểm soát các yếu tố nhiễu, vào khoa hệ nội và nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện là các yếu tố có liên quan đến việc sử dụng hợp lý các KS bị hạn chế (lần lượt OR hiệu chỉnh là 9,0 và 7,1; 95% CI 22,7-35,73 và 2,38-20,95; p=0,002 và p<0,001).

BÀN LUẬN

            Chúng tôi đánh giá tính hợp lý của việc sử dụng các loại KS bị hạn chế dùng, theo hướng dẫn của BV, bằng một cuộc điều tra dọc thời gian giám sát về kê đơn. Năm loại KS được khảo sát là: piperacillin/tazobactam (112 lượt kê đơn), meropenem (98), vancomycin (37), cefoperazone/sulbactam (31) và imipenem/cilastatin (29). Lý do sử dụng KS và tính hợp lý khi dùng được xác định cùng với việc tái đánh giá hiệu chỉnh việc sử dụng và thời gian điều trị và đem so với hướng dẫn sử dụng KS của BV. Hầu hết KS được dùng theo kinh nghiệm (88,6%, 272/307) để điều trị ban đầu. Phần các BN bị nhiễm khuẩn toàn thân nặng, viêm phổi hoặc nhiễm khuẩn tiết niệu; có những tình trạng bệnh khẩn cấp cần được xử lý cấp cứu, dựa vào kinh nghiệm của người kê đơn mà có thể họ phải đối diện với các vi sinh đa kháng thuốc KS.

            Nghiên cứu này cho thây việc đưa vào áp dụng phác đồ hướng dẫn sử dụng KS của BV có thể làm giảm việc sử dụng bất hợp lý các KS bị hạn chế dùng từ 42,2% xuống còn 25,4%. Các kết quả này tương tự với kết quả của Suwangool và cs (1991), họ đã tìm thấy một sự hạn chế dùng KS, đồng thuậnvới các hướng dẫn sử dụng KS, có thể làm giảm tỷ lệ sử dụng KS không hợp lý từ 32,8% xuống 18,8%. Trong nghiên cứu này, tỷ lệ sử dụng KS không hợp lý 25,4% (78/307 lượt kê đơn), với lý do chủ yếu là thiếu chỉ định dùng KS phù hợp theo hướng dẫn của BV. Ở Thái Lan, tỷ lệ kê đơn không hợp lý rất khác biệt, vào khoảng từ 24,8% đến 91,0% tổng số lượt kê đơn (Aswapokee và cs, 1990; Udomthavornsuk và cs, 1990; Thamlikitkul và cs, 1998; Apisarnthanarak và cs, 2006). Aswapokee và cs (1990) thông báo một tỷ lệ 91% sử dụng KS không hợp lý ở các khoa hệ nội của một BV tuyến cuối ở Bangkok, chủ yếu là KS được dùng mà không có bằng chứng nhiễm khuẩn. Udomthavornsuk và cs (1990) báo cáo một tỷ lệ sử dụng KS không hợp lý là 52,3% ở một BV-trường đại học tuyến cuối vùng Tây-Bắc Thái Lan. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ dùng KS không hợp lý là 42,3% ở những BN được điều trị KS theo kinh nghiệm (do thiéu chỉ định dùng KS), 82,4% ở những BN dự phòng KS khi mổ (chủ yếu là hậu quả của việc dùng KS muộn hay quá kéo dài > 72 giờ) và 39,6% ở những BN có một bệnh nhiễm khuẩn đã được xác định (chủ yếu từ việc chọn lựa KS không hợp lý và sử dụng KS với phổ quá rộng). Thamlikitkul và cs (1998) báo cáo tỷ lệ sử dụng KS không hợp lý là 50% ở BN nội trú và ngoại trú ở một BV-trường đại học tuyến cuối tại Bangkok. Chọn lựa KS không hợp lý, dự phòng KS sau mổ kéo dài và dùng KS cho tiêu chảy cấp và nhiễm khuẩn đường hô hấp trên là những lý do chính sử dụng không hợp lý KS. Apisarnthanarak và cs (2006) thông báo tỷ lệ dùng KS không hợp lý là 24,8% ở BN nội trú tại một BV-trường đại học - Bangkok. Không có chỉ định dùng KS, sử dụng không hợp lý dự phòng KS khi mổ, lựa chọn KS không hợp lý cho các VK kháng thuốc và dùng KS phổ rộng trong khi vẫn có một KS phổ hẹp hơn và có hiệu quả, đó là các lý do chính sử dụng không hợp lý KS.

            Sự khác biệt giữa các tỷ lệ sử dụng KS không hợp lý có thể là hệ quả của việc thiết kế nghiên cứu khác nhau, đặc điểm nhân khẩu khác và định nghĩa như thế nào là dùng KS không hợp lý có khác nhau giữa các nghiên cứu đã báo cáo. Các dữ liệu về tỷ lệ và hình mẫu sử dụng KS không hợp lý ở các BV tuyến cuối của Thái Lan được tóm tắt ở Bảng 5.

            Cải thiện việc dùng KS tại các BV là một thách thức lớn với rất nhiều giải pháp phức tạp (McGowan, 1994; Goldmann et al, 1996; Kollef et al, 1996). Có nhiều phương pháp đã được khuyến nghị để kiểm soát sử dụng KS tại BV, ví dụ như các chương trình đào tạo tập huấn, xây dựng và thực hiện một phác đồ sử dụng hạn chế KS, thông tin phản hồi về tính nhậy cảm của VK thường gặp, điều chế mối liên hệ giữa trình dược viên và bác sỹ kê đơn, kiểm soát việc cung ứng thuốc KS, những lệnh tự động ngưng sử dụng KS và ký phê duyệt các loại KS đặc biệt và/hoặc là đòi hỏi cần tư vấn hay hội chẩn với một chuyên gia trước và sau khi kê đơn vài loại KS cũng đã được gợi ý (Kunin, 1978; Goldmann et al, 1996; John and Fishman, 1997; White et al, 1997). Sự phối kết hợp cả hai biện pháp hạn chế và giáo dục là cần thiết để cải thiện tổng thể việc dùng KS ở các BV (Moleski và Andriole, 1986; Avorn et al, 1987; White et al, 1997). Thường khó biết được giải pháp nào giúp cải thiện việc dùng KS đúng bởi vì vài bước khi thực hiện đôi khi cần phải làm cùng một lúc (McGowan, 1983).

            Nghiên cứu này có một vài hạn chế. Các dữ liệu từ BN dùng thuốc KS bị hạn chế dưới 3 ngày bị loại ra khỏi nghiên cứu để tránh việc đánh giá chưa trọn vẹn; những BN này có thể rơi vào nhóm dùng hợp lý hay nhóm không hợp lý. Các nghiên cứu bán thực nghiệm thường khá nhậy cảm với các yếu tố nhiễu, đặc biệt về các khuynh hướng cổ lỗ không liên quan gi đến giải pháp. Thách thức chính là làm thế nào để duy trì các kết quả nghiên cứu của chúng tôi, bởi vì háng năm lại có những người mới đến khoa phòng và kê đơn KS. Chương trình đào tạo bao gồm cả thông tin phản hồi và hướng dẫn sử dụng KS cần được xem xét lại sau một vài năm và cập nhật các thông tin dịch tể bệnh nhiễm tại Thái Lan và các KS mới có được cũng cần được kiểm soát. Những nghiên cứu tương tự sẽ được lập lại định kỳ để xem hiệu quả có được duy trì hay không và chương trình giám sát có thể tập trung vào những vùng nguy cơ cao, ví dụ như các đơn vị hồi sức tích cực. Tỷ lệ dùng KS hợp lý cao đối với các KS bị hạn chế sử dụng (74,6% - 229/307) chứng tỏ hiệu quả ban đầu của chiến lược giám sát sử dụng KS và sự hợp tác của các thầy thuốc. Những nghiên cứu sau này về mức tuân thủ đối với các khuyến cáo của phác đồ và tác động của nó lên trên đề kháng VK và tử vong liên quan đến bệnh nhiễm khuẩn nên được triển khai thực hiện để xác minh lại giả thuyết sử dụng thuốc kháng khuẩn tối ưu dẫn đến chất lượng chăm sóc tốt hơn có được củng cố thật sự bằng những con số./.

Bảng 5. Tỷ lệ và kiểu hình sử dụng kháng sinh không hợp lý ở các BV tuyến cuối tại Thái Lan

NA = not applicable (không thích hợp); KS = Kháng sinh; KHL = không hợp lý.

^aĐây là một nghiên cứu tiến cứu dọc theo thời gian nhằm đánh giá tất cả các lượt kê đơn kháng sinh trong một tháng.

^bCho bệnh nhân nội trú; ^cCho bệnh nhân nội trú; ^dBao gồm lựa chọn KS, liều, khoảng cách liều và thời gian dùng.

^eBao gồm lựa chọn KS không hợp lý, dùng KS phổ rộng, dùng KS không hợp lý về liều, khoảng cách, thời gian và dùng KS cho những BN bị quần cư VK. (colonized)

^fBN dùng các KS bị hạn chế sử dụng.

Apatcha Pungjitprapai &  Terapong Tantawichien